2017年5月FDA批准了默沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达®）用于不可切除或转移性错配修复基因缺陷型（dMMR）或微卫星高度不稳定型（MSI-H）成人晚期实体瘤患者，这是FDA肿瘤药物获批史上第一个不限癌种、根据生物标记物筛选患者的药物适应症，是一个重要里程碑。 2023年该适应症在中国正式获批，9月8日默沙东宣布帕博利珠单抗已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除或转移性错配修复基因缺陷型（dMMR）或微卫星高度不稳定型（MSI-H）成人晚期实体瘤患者，其中包括既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌患者，及既往治疗后疾病进展且无满意替代治疗方案的其他实体瘤。 此次新适应证的获批是基于全球II期临床试验KEYNOTE-158和KEYNOTE-164的数据。 KEYNOTE-164(NCT02460198) ●KEYNOTE-164是一项非随机、II期、开放性研究。 ●试验纳入61名接受过既往≥2次全身治疗（队列A）和63名接受≥1次既往全身治疗（队列B），共124名不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者。 ●患者接受每 3 周静脉注射帕博利珠单抗200 mg，持续 ≤ 35 个周期。 根据2023年发表的研究最终分析结果：（队列A和B的中位随访时间分别为 62.2 个月和 54.4 个月） 图1-3：BICR 根据 RECIST 1.1 对队列A、B的 MSI-H/dMMR 局部晚期不可切除或转移性结直肠患者的DOR、PFS及OS进行评估。 KEYNOTE-158(NCT02628067) ●KEYNOTE-158是一项正在进行的非随机、II期、多队列、开放性研究（截至2023年9月仍在入组患者）。 ●KEYNOTE-158 中，队列 A 至 J 纳入了无论生物标志物状态如何的10种预先指定的晚期肿瘤类型患者。队列K入组既往接受过治疗的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌的实体瘤患者。 ●患者接受每 3 周静脉注射帕博利珠单抗200 mg, 持续 ≤ 35 个周期（~2年），直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者/研究者退出。 2022年ESMO研究者公开了队列K的最新研究数据，此次数据分析纳入了373例MSI-H/dMMR的实体肿瘤患者，中位随访53.7个月。 入组患者肿瘤类型 KEYNOTE-158和KEYNOTE-164的数据显示在MSI-H或dMMR的肿瘤患者中，无论肿瘤类型，帕博利珠单抗显示出强有力的抗肿瘤活性和持久应答。 这些临床数据及适应症的获批都强调了生物标志物测试的必要性，从而确定适合接受治疗的患者群体。 对于MMR/MSI检测，可以选择免疫组化（IHC）方法检测错配修复蛋白表达情况，或使用PCR/NGS的方法检测微卫星状态，但并不是所有类型的实体瘤都可以使用PCR/NGS方法进行MSI检测以用于筛选适合免疫治疗的患者。针对筛选适合免疫治疗群体的MSI/MMR的检测，美国病理学家协会CAP联合分子病理协会AMP及抗癌协会ASCO发表了一份指南。 指南给出了6条建议： 1 结直肠癌患者，病理医生应优先选择MMR-IHC和/或MSI-PCR，也可选择使用经验证的NGS-MSI来检测DNA MMR缺失。（强烈推荐） 2 胃食管癌和小肠癌患者，病理医生应选择MMR-IHC和/或MSI-PCR，而不是NGS-MSI来检测DNA MMR缺失。（强烈推荐） 3 子宫内膜癌患者，病理医生应使用MMR-IHC，而不是通过PCR/NGS-MSI检测DNA MMR缺失。（强烈推荐） 4 非结直肠癌、胃食管癌、小肠癌和子宫内膜癌的患者，尽管检测MMR缺失的最佳方法尚未确定，病理医生也应检测DNA的错配修复状态。（有条件推荐） 5 对于因有MMR缺失而考虑接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者，病理医生不应将肿瘤突变负荷（TMB）作为检测DNA MMR缺失的替代指标。如果一个肿瘤被确定为高TMB，病理医生可以通过PCR-MSI或者IHC-MMR来确定高TMB是否由于MMR缺失造成的。（强烈推荐） 6 对于正在考虑接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者，如果在肿瘤中发现与Lynch综合征一致的错配修复缺陷，病理医生应及时与临床医师沟通。（强烈推荐） 作为一种成熟的检测方法，指南对IHC检测MMR非常重视，特别是对结直肠癌、食管癌、胃癌、子宫内膜及小肠癌意义尤其明显。FDA也已批准了免疫治疗的伴随诊断试剂。2022年3月美国FDA批准罗氏诊断公司VENTANA MMR RxDx Panel作为唯一一款免疫组化（IHC）伴随诊断试剂，用于识别可接受帕博利珠单抗治疗的错配修复功能缺陷（dMMR）的实体瘤患者。免疫组化方法具有检测周期短、价格低、平台覆盖广的优势，可以让更多实体瘤患者更快确认是否可从免疫治疗中获益。 参考文献： 1. DT Le, et al. European Journal of Cancer 186 (2023) 185–195 2. Michele M, et al. ESMO 2022. POSTER 113P 3. AN Bartley, et al. Arch Pathol Lab Med. 2022 Oct 1;146(10):1194-1210.
实体瘤如何检测MMR/MSI ?
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